Flavonoidy ostropestřce mariánského v léčbě onemocnění jater | Šulpeková Yu. O. | RMZh č. 5 ze dne 06.03.2004

П Přípravky z ostropestřce je obtížné zařadit do nějaké specifické skupiny léčivých přípravků.

Když se mluví o ostropestřci, často se říká, že má „hepatoprotektivní“ vlastnosti.

Platnost identifikace samostatné farmakologické třídy „hepatoprotektorů“ je však sporná. Samotný koncept „hepatoprotektorů“ není z definice striktní a je různými odborníky vykládán zcela svévolně. V nejběžnějším chápání se jedná o třídu léků, které bez ohledu na mechanismus účinku zvyšují funkční kapacitu jaterních buněk syntetizovat, detoxikovat a odstraňovat různé biologické produkty a udržovat odolnost hepatocytů vůči různým patogenním vlivům.

Obecný charakter názvu „hepatoprotektory“ zřejmě odráží nedostatečnou hloubku našich znalostí o patogenezi jaterních onemocnění, mechanismech poškození, regenerace, fibrózy a maligní transformace hepatocytů.

V mnoha referenčních knihách a příručkách třída „hepatoprotektorů“ zahrnuje aktivátory syntézy proteinů (bemitil), vitamíny, prekurzory nukleových kyselin, léky, které stimulují detoxikační reakce v játrech (asparagin, glutamin, citrulin), metabolity mitochondriálního dýchání (kyselina jablečná, sukcinát sodný, cytochrom, karnitin, kyselina aminalon, aminalon-sulfodecholotická léčiva, která snižují účinek kyseliny prohydrosocholové donory skupiny (S-adenosyl-L-methionin), esenciální fosfolipidové léky, kyselina lipoová.

Zároveň je vhodné připomenout, že řada léků tohoto typu (převážně rostlinného původu) má historicky pevné místo v terapii vnitřních onemocnění.

Mezi „hepatoprotektory“ zaujímají velmi významný podíl přípravky obsahující přírodní nebo polosyntetické flavonoidy ostropestřce mariánského (Silybum marianum). Hlavní účinnou látkou v nich je silymarin.

Silymarin je směs tří hlavních izomerních sloučenin: silychristin, silydianin a silibinin. Ten převažuje v kvantitativním obsahu a má nejvyšší biologickou aktivitu.

Je pravda, že přípravky z ostropestřce mohou mít léčebný účinek na onemocnění jater?

Pozitivní účinek silymarinu u onemocnění jater je tradičně spojován s jeho výrazným antioxidačním potenciálem a také s tzv. „membránově stabilizujícím“ účinkem.

Role oxidačního stresu v patogenezi jaterních onemocnění je v posledních letech intenzivně studována. Produkce aktivních forem kyslíku (peroxidy, superoxidové aniontové radikály) je běžným jevem v procesu buněčného dýchání, ale jejich obsah se nadměrně zvyšuje v podmínkách intoxikace alkoholem, poškození a zánětu jater, nedostatku antioxidantů, hypoxie a vystavení některým lékům. Zvýšená tvorba volných radikálů je doprovázena poškozením buněčných organel a makromolekul (DNA, proteiny a lipidy, antioxidační systémy). Při oxidačním stresu hrají produkty peroxidace lipidů důležitou roli ve fibrogenezi aktivací jaterních hvězdicových buněk a zvýšením produkce extracelulární matrice.

Mezi intracelulární „ochranné molekuly“, které brání rozvoji peroxidačních reakcí, patří enzymy superoxiddismutáza, katalázy, glutathionperoxidáza, proteiny vázající kovy a molekuly, které „vychytávají volné radikály“ (glutathion, ubichinony, kyselina močová, kyselina askorbová a tokoferol, kyselina lipoová, selen, zinek, ribo-flavin). Metabolismus různých antioxidantů je úzce propojen.

Při zánětech jater jsou zdrojem produkce aktivních forem kyslíku buňky zánětlivého infiltrátu.

Navíc jedním z univerzálních mechanismů poškození buněk u onemocnění jater je narušení funkce mitochondrií.

Když jsou buňky vystaveny některým látkám, jako je tumor nekrotizující faktor-a (TNFa), etanol, stejně jako v podmínkách nadměrné akumulace železa a mědi, dochází k narušení procesu oxidativní fosforylace v mitochondriích, což je doprovázeno rozvojem energetického deficitu a buněčnou smrtí.

Dezorganizace mitochondriálních membrán za podmínek peroxidace může být doprovázena „únikem“ cytochromu C do cytoplazmy, čímž se aktivuje proces programované buněčné smrti.

Navzdory skutečnosti, že moderní vědecká data o významu procesů volných radikálů v patogenezi jaterních onemocnění jsou často protichůdná, v určitých klinických situacích je negativní patogenetická role mitochondriální dysfunkce, buněčného dýchání a rozvoje peroxidace lipidů nepochybná. Jedná se především o alkoholické onemocnění jater, nealkoholickou steatohepatitidu, intrahepatální cholestázu těhotenství a některé případy toxického poškození jater.

Antioxidační účinek silymarinu je způsoben jeho interakcí s volnými radikály v játrech a jejich přeměnou na méně agresivní sloučeniny. Tím se přeruší proces peroxidace lipidů a zabrání se další destrukci buněčných struktur. Schopnost interagovat s aktivními formami kyslíku je způsobena přítomností fenolické struktury v molekule silibininu.

Antioxidační účinek silymarinu a inhibice peroxidačních reakcí byly jasně prokázány in vitro. Flavonoidy ostropestřce mariánského vykazují 10x vyšší antioxidační aktivitu než tokoferol.

Díky přítomnosti antioxidačních vlastností Přípravky z ostropestřce mariánského vykazují protizánětlivou aktivitu. Terapeutický účinek silibininu byl prokázán na modelech toxického poškození jater u potkanů ​​způsobeného podáváním tetrachlormethanu. V akutním experimentu s jednorázovým podáním tetrachlormethanu bylo podání flavonoidů ostropestřce provázeno zřetelným poklesem stupně cytolýzy a cholestázy. V chronickém experimentu s tetrachlormethanem přispělo zavedení silibininu také k významnému snížení závažnosti cytolýzy a cholestázy.

Není náhodou, že pracovníkům v nebezpečném chemickém průmyslu se doporučuje užívat silymarin profylakticky jednou denně.

Nejvýraznější terapeutický účinek flavonoidů ostropestřce je pozorován u alkoholických onemocnění jater.

Maďarský badatel Muzes G. et al. Ve dvojitě zaslepené studii se ukázalo, že Silymarin má pozitivní klinický účinek při alkoholovém onemocnění jater, zřejmě kvůli antioxidačnímu působení této látky. Předepsání silymarinu v denní dávce 420 mg denně po dobu 6 měsíců. provázené biochemickými změnami v organismu, které nepřímo naznačují zvýšení antioxidačního potenciálu buněk a krevního séra. Bylo tak zaznamenáno výrazné zvýšení aktivity superoxiddismutázy v enterocytech a lymfocytech (s původně sníženými hodnotami), zvýšení aktivity glutathionperoxidázy a obsahu látek se sulfhydrylovými skupinami v séru. Současně došlo k výraznému poklesu koncentrace látek vykazujících oxidační vlastnosti (malondialdehyd aj.) v krevním séru.

U virové hepatitidy C je podle Berksona BM podávání „trojitého antioxidačního režimu“ (kyselina thioktová, silymarin, selen) poměrně levnou a bezpečnou metodou patogenetické léčby virové hepatitidy C a inhibice progrese poškození jater do stadia cirhózy. Antioxidační účinek terapie pomáhá potlačit zánětlivě-nekrotickou reakci v játrech, brzdí rozvoj fibrózy a snižuje riziko maligní transformace hepatocytů.

Zajímavé jsou také údaje o imunomodulačních vlastnostech flavonoidů ostropestřce u alkoholického onemocnění jater. Jejich dlouhodobé užívání (cca 6 měsíců) pomáhá snižovat aktivitu cytotoxické vazby (obsah cytotoxických CD8+ lymfocytů), snižuje produkci g-globulinů a zvyšuje rychlost transformace blastů lymfocytů.

Řada autorů považuje za vhodné předepisovat silymarin pacientům s hepatitidou C při nutnosti užívat léky, které mohou snižovat antioxidační potenciál hepatocytů (například acetaminofen).

V případě intrahepatální cholestázy těhotenství pomáhá použití silymarinu snížit závažnost svědění kůže.

Silymarin „stabilizuje“ membrány hepatocytů a snižuje náchylnost buněk k určitým patogenním vlivům.

Blokáda fosfodiesterázy vlivem flavonoidů ostropestřce mariánského pomáhá zpomalit rozklad cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) a v důsledku toho snížit obsah vápníku uvnitř buněk a inhibovat na vápníku závislý proces aktivace fosfolipázy.

Silibinin má schopnost blokovat odpovídající vazebná místa na buněčné membráně a transportní systémy, které usnadňují přenos toxických látek přes membránu. To je hlavní mechanismus terapeutického účinku silibininu při otravě smrtkou (působení proti jedu a-amantinu). K léčbě pacientů s takovou otravou byla vyvinuta snadno rozpustná forma silibininu pro intravenózní podání (sůl dihydrosukcinátu sodného).

Důležitým směrem metabolického působení flavonoidů ostropestřce mariánského je také schopnost stimulovat syntézu bílkovin a podporovat proces regenerace hepatocytů. Silibinin stimuluje RNA polymerázu I v buněčném jádře, aktivuje transkripci a rychlost syntézy RNA.

Zároveň se nezvyšuje rychlost transkripce DNA v maligních buňkách, stejně jako rychlost jejich dělení, což vylučuje možnost stimulace růstu nádoru při předepisování přípravků z ostropestřce mariánského.

Existují důkazy o zpomalení rychlosti progrese jaterní fibrózy při dlouhodobém užívání silibininu.

Protizánětlivé a antifibrotické účinky preparátů z ostropestřce v současnosti bohužel nejsou potvrzeny výsledky multicentrických randomizovaných kontrolovaných studií a dostupná data jsou získávána z jednotlivých pozorování. Účinnost silymarinu by měla být hodnocena podle zásad medicíny založené na důkazech.

Deriváty ostropestřce je vhodné předepisovat pacientům trpícím jaterními onemocněními (hlavně chronickými): jaterní steatóza, akutní nebo chronická hepatitida, cirhóza různé etiologie. Při jejich předepisování pacientům s výraznou intrahepatální cholestázou je třeba postupovat opatrně: existuje důkaz o možnosti zvýšené stáze žluči pod vlivem léků.

Bylo zjištěno, že jak akutní, tak chronická onemocnění jater jsou poměrně často doprovázeny rozvojem souběžné biliární dyskineze. Dyskineze žlučových cest je hlavní příčinou bolestí v epigastrické oblasti a pravém hypochondriu při steatóze, hepatitidě a cirhóze jater, často s charakteristickým ozářením do pravé poloviny hrudníku, pravé lopatky a jasnou souvislostí s příjmem tučných, smažených jídel.

Rozvoj poruch motility žlučových cest často diktuje nutnost předepisovat pacientovi léky, které mají mírný antispasmodický účinek na buňky hladkého svalstva žlučového systému.

Silymarin má přímo choleretické vlastnosti díky přítomnosti jak choleretického, tak cholekinetického účinku. Choleréza se vyvíjí v důsledku zvýšené sekrece žlučových kyselin a elektrolytů hepatocyty. Cholekinetický efekt je spojen se snížením tonusu svěračů žlučových cest.

Mnohé z léků, jejichž hlavní účinnou látkou jsou flavonoidy ostropestřce mariánského, však obsahují složky jiných léčivých rostlin, které mají kombinovaný účinek na složení a odtok žluči: středně choleretický, spazmolytický, protizánětlivý a antiseptický účinek.

Hlavní účinná látka z čeledi léčivých flavonoidů ostropestřce mariánského – silibinin – je obsažena v různých přípravcích: Sibektan, Legalon, Siromin aj. Rozdíly mezi těmito přípravky spočívají v kvantitativních poměrech flavonoidů a také v kombinacích ostropestřce s jinými přípravky, obvykle s choleretickým nebo antiseptickým účinkem.

Příprava Sibektan obsahuje suchý extrakt z třezalky, ostropestřce, třezalky a břízy.

Třezalka obsahuje třísloviny ze skupiny katechinů (třísloviny, flavonoidy, silice), které působí svíravě a protizánětlivě na sliznici trávicího traktu.

Květy tansy obsahují také různé flavonoidy, silice a organické kyseliny, které působí cholereticky (zvyšují kontraktilní činnost žlučníku).

Extrakt z březových listů má také antiseptický, mírný choleretický a výrazný diuretický účinek.

Sibektan se úspěšně používá při léčbě chronické cholecystitidy a hypotonické dyskineze žlučníku. Je předepsán pro hepatitidu a cirhózu jater, aby se zabránilo progresi procesu.

Vzhledem k přítomnosti látek v léku s poměrně výraznou cholekinetickou aktivitou, schopných zvýšit motorickou funkci žlučníku, by měl být Sibektan při cholelitiáze předepisován s opatrností.

Flavonoidové přípravky ostropestřce se podávají především perorálně, půl hodiny před jídlem. Rychle a úplně se vstřebávají z gastrointestinálního traktu. Vazba na plazmatické proteiny je slabá. Vylučují se hlavně žlučí, v menší míře – močí; poločas je asi 6 hodin Aktivně se zapojují do enterohepatálního oběhu, což se zdá být příznivým farmakokinetickým parametrem.

Délka léčebných cyklů je od 25 dnů do 1,5 měsíce. Opakované kurzy jsou možné.

Četné studie prokázaly, že přípravky z ostropestřce jsou klasifikovány jako málo toxické látky a v terapeutických dávkách nemají škodlivý účinek na hlavní orgány a systémy těla zvířat a lidí.

Při předepisování je třeba vzít v úvahu možnost vzniku alergických reakcí na složky rostlin.

1. FARMindex: PRACTITIONER, číslo 3 – Petrohrad: OOO FARMindex, 2002 – 136 s.

2. Berkson BM. Konzervativní trojitý antioxidační přístup k léčbě hepatitidy C. Kombinace kyseliny alfa-lipoové (kyseliny thioktové), silymarinu a selenu: tři kazuistiky. Med Klin 1999. října 15;94 Suppl 3:84–9.

3. Deak G, Muzes G, Lang I, et al. Imunomodulační účinek silymarinové terapie u chronických alkoholických onemocnění jater. Orv Hetil 131:1291–1292;1990.

4. Feher J, Deak G, Muzes G, a kol. Jaterní ochranný účinek silymarinové terapie u chronických alkoholických onemocnění jater. Orv Hetil 130:2723–2727; 1989.

5. Ferenci P, Dragosics B, Dittrich H, Frank H a kol. Randomizovaná kontrolovaná studie léčby silymarinem u pacientů s jaterní cirhózou. J Hepatol 9:105–113; 1989.

6. Lang I, Nekam K, Deak G, et al. Imunomodulační a hepatoprotektivní účinky in vivo léčby lapači volných radikálů. Ital J Gastroenterol 22:283–7; 1990.

7. Magliulo E, Gagliardi B, Fiori GP. Výsledky dvojitě zaslepené studie o účinku silymarinu v léčbě akutní virové hepatitidy, provedené ve dvou lékařských centrech. Med Klin 73:1060–1065; 1978.

8. Muzes G, Deak G, Lang I, et al. Vliv terapie silimarinem (Legalon) na antioxidační obranný mechanismus a peroxidaci lipidů u alkoholického onemocnění jater (dvojitě slepý protokol). Orv Hetil 131:863–866; 1990.

9. Reyes H, Simon FR. Intrahepatální cholestáza těhotenství: onemocnění související s estrogenem. Semin Liver Dis 13:289–301; 1993.

10. Salmi HA, Sarna S. Vliv silymarinu na chemické, funkční a morfologické změny jater. Dvojitě zaslepená kontrolovaná studie. Scand J Gastroenterol 17:517–521; 1982.