Aminoglykosidy / Moderní antimikrobiální chemoterapie (Příručka pro lékaře)

) Ototoxicita aminoglykosidů (známky ztráty sluchu v důsledku antibiotik). Prvním příznakem kochleárního poškození je obvykle tinnitus, obvykle nepřetržitý a vysoký. V době, kdy se objeví stížnosti na ztrátu sluchu, pravděpodobně dojde k výraznému snížení citlivosti v oblasti vysokých frekvencí a zvýšení prahu sluchu o 25–30 dB v oblasti nízkých frekvencí řeči.

U ambulantních pacientů jsou většinou nápadné vestibulární poruchy, které se projevují jako ataxická chůze, klopýtání a ztráta rovnováhy při otáčení.

Většina pozorovaných případů ototoxicity je chronického typu, který je obecně považován za prakticky nevratný, ačkoli odhady naznačují, že šance na zlepšení se pohybuje od 10 do 55 %. Streptomycin je primárně vestibulotoxický, zatímco ampicilin se zdá být výhradně kochleotoxický.

b) Neuromuskulární blokáda. Všechny aminoglykosidy mají potenciál, i když vzácně, způsobit neuromuskulární blokádu a výslednou paralýzu. To je zřejmě způsobeno poruchou toku vápníku do sarkoplazmy v důsledku potlačení presynaptického uvolňování acetylcholinu a blokády postsynaptických acetylcholinových receptorů. Látky, které zvyšují neuromuskulární blokádu v kombinaci s aminoglykosidy, zahrnují látky podobné kurare, sukcinylcholin, hořčík a botulotoxin.

c) Rizikové faktory aminoglykosidové nefrotoxicity. Mezi rizikové faktory patří nevhodný výběr aminoglykosidů, prodloužená terapie, vysoká celková dávka léčiva, hypotenze, hypovolémie, vysoké maximální nebo minimální koncentrace léčiva v séru a základní onemocnění jater.

Aminoglykosidy se liší svým nefrotoxickým potenciálem a v sestupném pořadí jsou obvykle uspořádány v následujícím pořadí: neomycin > gentamicin > tobramycin > amikacin > netilmicin > streptomycin. Mezi další rizikové faktory patří metabolická acidóza, nedostatek draslíku, hypomagnezémie, zvýšená hladina parathormonu a obezita.

Při současném použití s ​​aminoglykosidy vykazují amfotericin B, vankomycin, piperacilin, klindamycin, cisplatina, blokátory kalciových kanálů, nesteroidní protizánětlivé léky a radiokontrastní látky aditivní nefrotoxické účinky.

d) Rizikové faktory ototoxicity aminoglykosidů. V pořadí klesajícího kochleotoxického potenciálu lze tyto látky seřadit v následujícím pořadí: neomycin > amikacin = kanamycin > tobramycin = kanamycin = amikacin = neomycin > netilmicin. Je konstruováno následující pořadí klesající vestibulotoxicity: streptomycin > gentamicin > tobramycin = kanamycin = amikacin = neomycin > netilmicin.

Mezi rizikové faktory patří pokročilý věk, prodloužená léčba, bakteriémie, špatný fyzický stav, horečka, renální a jaterní dysfunkce a kombinace aminoglykosidů s jinými ototoxickými látkami.

Mechanismy účinku antimikrobiálních látek – jejich cíle

Video farmakologické, vedlejší účinky aminoglykosidů

Střih: Iskander Milevsky. Datum aktualizace publikace: 21.12.2022

1. Reyeův syndrom z aspirinu a jiných salicylátů
2. Laboratorní diagnostika otravy aspirinem a jinými salicyláty
3. Léčba otravy aspirinem a jinými salicyláty
4. Léčebný režim pro průjmy a bolesti břicha spojené s antibiotiky
5. Nežádoucí účinky aminoglykosidů a otravy
6. Otrava aztreonamem (monobaktam) a její vedlejší účinky
7. Otrava imipenemem (karbapenem) a jeho vedlejší účinky
8. Otrava cefalosporiny a jejich vedlejší účinky
9. Otrava azithromycinem, klarithromycinem (makrolidy) a jejich vedlejší účinky
10. Otrava erythromycinem a její vedlejší účinky

Hlavní klinický význam aminoglykosidů spočívá v jejich aktivitě proti gramnegativním bakteriím. Aminoglykosidy mají rychlejší baktericidní účinek než β-laktamy, velmi vzácně způsobují alergické reakce, ale jsou výrazně toxičtější než β-laktamy. Aminoglykosidy jsou klasifikovány podle generace (tabulka 4).

Tabulka 4. Klasifikace aminoglykosidů

I generace II generace III generace

VŠEOBECNÉ VLASTNOSTI

Spektrum aktivity

Gram(+) koky:	stafylokoky, včetně PRSA a některých MRSA (generace aminoglykosidů II-III); Streptokoky a enterokoky jsou středně citlivé na streptomycin a gentamicin.
Gram(-) koky:	gonokoky, meningokoky – středně citlivé.
Gram(-) tyčinky:	E. coli, Proteus (aminoglykosidy generací I-III), Klebsiella, Enterobacter, Serratia (aminoglykosidy generací II-III); P. aeruginosa (aminoglykosidy II-III generace).
Mykobakterie:	M. tuberculosis (streptomycin, kanamycin a amikacin).
Anaeroby jsou odolné.

Varování

A. Pneumokoky jsou odolné vůči aminoglykosidůmjejich použití u komunitně získané pneumonie je proto chybou.

B. Streptokoky, včetně skupiny viridans, obecně nejsou příliš citlivé na aminoglykosidy. Při použití společně s penicilinem je však pozorován výrazný synergismus. Proto se při léčbě např. bakteriální endokarditidy používá kombinace benzylpenicilinu (nebo ampicilinu) s gentamicinem (nebo streptomycinem).

V. Nehledě na to, že salmonela a shigella in vitro citlivé na aminoglykosidy, nelze tato antibiotika použít k léčbě shigelózy a salmonelózy pro jejich nízkou účinnost. Je to způsobeno špatným pronikáním aminoglykosidů do lidských buněk, kde jsou lokalizovány shigelly a salmonely. Testování citlivosti Shigella a Salmonella na aminoglykosidy se nedoporučuje, aby se zabránilo zbytečnému testování a zavádějícím lékařům při interpretaci výsledků testů citlivosti.

Farmakokinetika

V trávicím traktu se prakticky nevstřebávají (předepisují se perorálně k selektivní dekontaminaci trávicího traktu před operacemi tlustého střeva nebo u pacientů na jednotce intenzivní péče). Jsou dobře absorbovány při intramuskulárním, intraperitoneálním a intrapleurálním podání. Ve srovnání s β-laktamy a fluorochinolony hůře prostupují různými tkáňovými bariérami (BBB, GBB) a vytvářejí nižší koncentrace v bronchiálním sekretu a žluči. Vysoké hladiny se nacházejí v ledvinové tkáni. Nejsou metabolizovány v játrech a jsou vylučovány v nezměněné podobě močí. T_1/2 všechny léky – 2-3,5 hodiny u novorozenců kvůli nezralosti ledvin T_1/2 zvyšuje na 5-8 hodin.

Nežádoucí účinky

• Ototoxicita (vestibulotoxicita, kochleattoxicita).
• Nefrotoxicita.
• Neuromuskulární blokáda.

<i>Rizikové faktory pro rozvoj nežádoucích reakcí</i>

• Starší věk.
• Vysoké dávky.
• Dlouhodobé užívání (více než 7-10 dní).
• Hypokalémie.
• Dehydratace.
• Léze vestibulárního a sluchového aparátu.
• Selhání ledvin.
• Současné podávání jiných nefrotoxických a ototoxických léků (amfotericin B, polymyxin B, furosemid atd.).
• Současné podávání s myorelaxancii.
• Myasthenia gravis
• Rychlé nitrožilní podání aminoglykosidů nebo jejich velkých dávek do břišní a pleurální dutiny.

<i>Preventivní opatření proti nežádoucím účinkům</i>

• Nepřekračujte maximální denní dávky, pokud není možné stanovit koncentraci aminoglykosidů v krvi.
• Před zahájením podávání aminoglykosidů a poté každé 2-3 dny sledujte renální funkce stanovením sérového kreatininu a výpočtem clearance kreatininu.
• Dodržujte maximální dobu léčby – 7-10 dní, s výjimkou bakteriální endokarditidy – až 14 dní, tuberkulózy – až 2 měsíce.
• Nepředepisujte dva aminoglykosidy současně ani nenahrazujte jeden lék jiným, pokud byl první aminoglykosid užíván po dobu 7-10 dnů. Opakovaný kurz lze provést nejdříve po 4-6 týdnech.
• Sledujte sluch a vestibulární systém (průzkum pacienta, v případě potřeby audiometrie).

<i>Pomocná opatření</i>

V první řadě vysadit lék. Ztráta sluchu je obvykle nevratná, zatímco funkce ledvin se postupně obnovuje. Pokud se rozvine nervosvalová blokáda, podává se chlorid vápenatý intravenózně jako protijed.

Lékové interakce

Synergie při kombinaci s peniciliny nebo cefalosporiny (ale ne při podávání ve stejné injekční stříkačce!).

Antagonismus s β-laktamovými antibiotiky a heparinem při smíchání v jedné injekční stříkačce kvůli fyzikálně-chemické nekompatibilitě.

Zvýšené toxické účinky při kombinaci s jinými nefrotoxickými a ototoxickými léky (polymyxin B, amfotericin B, furosemid atd.).

Indikace

• Infekce různých lokalizací způsobené gramnegativními bakteriemi z čeledi Enterobacteriaceae (E. coli, Klebsiella, Enterobacter atd.) a nefermentující bakterie (Acinetobacter, S. maltophilia atd.) – aminoglykosidy II-III generace.
• Infekce Pseudomonas aeruginosa – aminoglykosidy II-III generace.
• Enterokokové infekce – gentamicin nebo streptomycin je nutné používat v kombinaci s penicilinem nebo ampicilinem.
• Tuberkulóza – streptomycin, kanamycin, amikacin – nutně v kombinaci s jinými léky proti tuberkulóze.
• Zoonotické infekce: mor, brucelóza (streptomycin); tularémie (streptomycin, gentamicin).

Principy dávkování aminoglykosidů

Vzhledem k tomu, že při použití aminoglykosidů se mohou vyvinout závažné nežádoucí účinky, a také s ohledem na zvláštnosti jejich farmakokinetiky (vylučování ledvinami beze změny), je třeba věnovat zvláštní pozornost správnému výpočtu dávek aminoglykosidů. V tomto ohledu je třeba vzít v úvahu dva klíčové body:

• dávka aminoglykosidů (nejen pro děti, ale i pro dospělé!) by měla být vypočtena na základě tělesné hmotnosti;
• Dávka by měla být upravena na základě individuálních charakteristik pacienta: věk, funkce ledvin, lokalizace infekce.

Faktory určující dávku aminoglykosidů

1.	Tělesná hmotnost pacienta Dávkování pro dospělé a děti starší 1 měsíce: streptomycin, kanamycin, amikacin – 15-20 mg/kg/den v 1-2 podáních; gentamicin, tobramycin – 3-5 mg/kg/den v 1-2 podáních; netilmicin – 4-6,5 mg/kg/den v 1-2 podáních.
2.	Obezita/vyhublost Vzhledem k tomu, že aminoglykosidy jsou distribuovány v extracelulární tekutině a nehromadí se v tukové tkáni, měly by být jejich dávky při obezitě sníženy. Pokud je ideální tělesná hmotnost překročena o 25 % nebo více, měla by být dávka vypočtená pro skutečnou tělesnou hmotnost snížena o 25 %. U oslabených pacientů by naopak měla být dávka zvýšena o 25 %.
3.	Věk U starších osob je nutné snížit dávku aminoglykosidů, protože u nich dochází ke snížení glomerulární filtrace související s věkem. Novorozenci by měli dostávat relativně vyšší dávku na kg tělesné hmotnosti, protože mají zvýšený distribuční objem. Dávka gentamicinu pro ně tedy činí až 7,5 mg/kg/den. Obecně platí, že u novorozenců závisí dávka aminoglykosidů a frekvence podávání na dvou faktorech: stupni nedonošenosti a postnatálním věku. Je to dáno nezralostí funkce ledvin, která se vyvíjí po narození.
4.	Funkce ledvin Vzhledem k tomu, že se aminoglykosidy vylučují z těla v nezměněné podobě močí, je v případě poruchy funkce ledvin nutné snížit denní dávku. Nejinformativnějším ukazatelem funkce ledvin je clearance endogenního kreatininu (glomerulární filtrace), která se u dospělých vypočítává pomocí Cockcroftova a Gaultova vzorce (Cockroft, Gault, 1976), u dětí podle Schwarzova vzorce (Schwarz, 1987). Pro výběr správné dávky aminoglykosidů je nutné před předepsáním léku provést stanovení sérového kreatininu a výpočet jeho clearance a opakovat každé 2-3 dny.

Pokles clearance kreatininu o více než 25 % od počáteční hladiny svědčí pro možný nefrotoxický účinek aminoglykosidů, pokles o více než 50 % je indikací k vysazení aminoglykosidů.

Se selháním ledvin první jednotlivá dávka gentamicin, tobramycin a netilmicin je 1,5-2 mg/kg, amikacin – 7,5 mg/kg. Následné jednotlivé dávky jsou určeny vzorcem:

1. dávka (mg) × CC 100

kde CC je clearance kreatininu v ml/min/1,73 m2.

Frekvence podávání

Tradičně byly aminoglykosidy podávány 2-3krát denně. Na základě četných studií se to však ukázalo v mnoha případech může být celá denní dávka aminoglykosidů podávána jednou denně. Při jednorázovém režimu podávání se klinická účinnost nesnižuje a frekvence nežádoucích účinků se může dokonce snížit.

U většiny indikací se používá jednorázové podání. Mezi výjimky patří endokarditida, meningitida a novorozenecké období.

Při jednorázovém podání se aminoglykosidy nejlépe podávají intravenózně po kapkách po dobu 15-20 minut, protože je obtížné podat velký objem léku intramuskulárně.

Terapeutické monitorování léků

U aminoglykosidů byl stanoven vztah mezi jejich koncentrací v krvi, antimikrobiálním účinkem a výskytem ototoxicity a nefrotoxicity. Farmakokinetika aminoglykosidů má přitom velké individuální variace. V důsledku toho jsou při podávání průměrných dávek léků pozorovány subterapeutické koncentrace přibližně u poloviny pacientů.

Tabulka 5. Terapeutické koncentrace aminoglykosidů v krevním séru

Příprava	Koncentrace, ug/ml
	vrchol, ne méně než	zbytek, nic víc
Gentamicin	6-10	2
Tobramycin	6-10	2
netilmicin	6-10	2
Amikacin	20-30	10

Při provádění terapeutického monitorování léků se stanoví následující:

1)	maximální koncentrace aminoglykosidů v krevním séru – 60 minut po intramuskulárním podání léku nebo 15 minut po ukončení intravenózního podání;
2)	zbytková koncentrace – před podáním další dávky.

Stanovení maximální koncentrace ne nižší než prahová hodnota (tabulka 5) ukazuje, že použitá dávka aminoglykosidu je dostatečná, zatímco jeho vysoké hladiny nepředstavují pro pacienta nebezpečí. Hodnota reziduální koncentrace překračující terapeutickou úroveň indikuje akumulaci léčiva a riziko rozvoje toxických účinků. V tomto případě snížit denní dávku nebo prodloužit interval mezi jednotlivými dávkami. Při jednorázovém podání celé denní dávky stačí stanovit pouze zbytkovou koncentraci.

CHARAKTERISTIKA JEDNOTLIVÝCH DROG

STREPTOMYCIN

První aminoglykosidové antibiotikum. Má vysokou kochleotoxicitu a zejména vestibulotoxicitu, ale je nejméně nefrotoxický z aminoglykosidů. Mikroflóra si k ní rychle vytvoří rezistenci.

Indikace

V současné době je omezeno na následující nemoci:

• tuberkulóza;
• bakteriální endokarditida způsobená viridans streptokoky nebo enterokoky (v kombinaci s penicilinem nebo ampicilinem);
• brucelóza, tularémie, mor (v kombinaci s tetracyklinem).

Dávkování

<i>Dospělí i děti</i>

Parenterálně – 15 mg/kg/den (ne více než 2,0 g/den) v 1-2 podáních.

<i>Na tuberkulózu</i>

<i>Взрослые</i>

Intramuskulárně – 1,0 g 2krát týdně.

<i>Děti</i>

Intramuskulárně – 20 mg/kg/den 2krát týdně.

Formy uvolnění

Lahvičky s 0,25 g, 0,5 g, 1,0 g a 2,0 g prášku pro přípravu injekčního roztoku.

NEOMYCIN

Jeden z nejvíce ototoxických léků. Parenterální podání je zakázáno. Někdy se používá vnitřně k selektivní dekontaminaci trávicího traktu před operací tlustého střeva a lokálně (obsaženo v některých mastech v kombinaci s glukokortikoidy). Nepoužívá se u dětí.

Dávkování

<i>Взрослые</i>

Orálně – 0,5 g každých 6 hodin po dobu 1-2 dnů.

Formy uvolnění

Tablety 0,1 g a 0,25 g; 0,5% a 2% mast.

KANAMYCIN

Zastaralá droga. Na rozdíl od aminoglykosidů druhé generace působí na M. tuberculosis, ale je horší než amikacin, pokud jde o aktivitu proti nozokomiálním kmenům gramnegativní flóry. Nepůsobí proti Pseudomonas aeruginosa.

Má vysokou ototoxicitu a nefrotoxicitu.

Zachovává si svou hodnotu u tuberkulózy jako lék druhé volby. Může být použit vnitřně pro stejné indikace jako neomycin.

Dávkování

<i>Взрослые</i>

Orálně – 2-3 g každých 6 hodin; parenterálně – 15 mg/kg/den v 1-2 podáních.

<i>Děti</i>

Parenterálně – 15 mg/kg/den v 1-2 podáních.

Formy uvolnění

Tablety 0,125 g a 0,25 g; lahvičky s 0,5 g a 1,0 g prášku pro přípravu injekčního roztoku.

GENTAMICIN

<i>Garamycin</i>

Hlavní aminoglykosid druhé generace. Účinné proti Pseudomonas aeruginosa.

Ve srovnání se streptomycinem je více nefrotoxický, ale méně ototoxický.

Indikace

• Nozokomiální pneumonie (s nízkou úrovní rezistence).
• UTI.
• Intraabdominální a pánevní infekce (v kombinaci s antianaerobními léky).
• Bakteriální endokarditida (v kombinaci s penicilinem nebo ampicilinem).
• Sepse (v kombinaci s β-laktamy).
• Tularémie.

Varování

V současné době, v důsledku rozšířeného (často neodůvodněného) používání gentamicinu, mnoho nozokomiálních mikroorganismů, především Pseudomonas aeruginosa a Klebsiella, získalo rezistenci k tomuto léku.

Hrubou chybou je použití gentamicinu u komunitní pneumonie, protože gentamicin, stejně jako ostatní aminoglykosidy, na pneumokoky nepůsobí.

Dávkování

<i>Dospělí i děti</i>

Parenterálně – 3-5 mg/kg/den ve 1-2 podáních.

<i>Novorozenci</i>

Parenterálně – 5-7,5 mg/kg/den ve 2-3 podáních.

Formy uvolnění

Lahvičky s 0,08 g prášku pro přípravu injekčního roztoku; ampule o objemu 1 ml a 2 ml 4% roztoku (40 mg/ml); 0,1% mast.

TOBRAMYCIN

<i>Nebčín, Brulamycin</i>

Ve srovnání s gentamicinem je aktivnější proti Pseudomonas aeruginosa, ale ve většině případů je pozorována ko-rezistence na obě léčiva. Nepůsobí na enterokoky. Méně nefrotoxický.

Indikace

• Nozokomiální pneumonie.
• UTI.
• Intraabdominální a pánevní infekce (v kombinaci s antianaerobními léky).
• Sepse (v kombinaci s β-laktamy).

Dávkování

<i>Dospělí i děti</i>

Parenterálně – 3-5 mg/kg/den ve 1-2 podáních.

Formy uvolnění

Ampule po 1 ml a 2 ml 4% roztoku (40 mg/ml).

NETILMICIN

<i>Netromycin</i>

Aktivní proti některým nozokomiálním kmenům gramnegativních bakterií rezistentních na gentamicin. Ve srovnání s gentamicinem má o něco menší ototoxicitu a nefrotoxicitu.

Indikace

• Nozokomiální pneumonie.
• UTI.
• Intraabdominální a pánevní infekce (v kombinaci s antianaerobními léky).
• Bakteriální endokarditida (v kombinaci s ceftriaxonem).
• Sepse (v kombinaci s β-laktamy).

Dávkování

<i>Dospělí i děti</i>

Parenterálně – 4-6,5 mg/kg/den ve 1-2 podáních.

Formy uvolnění

Injekční roztok ve 2ml lahvičkách obsahujících 0,05 g nebo 0,15 g netilmicinu.

AMIKACIN

<i>Amikin</i>

Účinný proti mnoha kmenům gramnegativních bakterií (včetně P. aeruginosa), odolný vůči gentamicinu a dalším aminoglykosidům druhé generace. Aktivní proti M. tuberculosis. Nepůsobí na enterokoky.

Ve srovnání s gentamicinem je poněkud méně nefrotoxický.

Indikace

Používá se k léčbě infekcí způsobených multirezistentní gramnegativní mikroflórou. Je to nejvýhodnější aminoglykosid pro empirickou terapii nozokomiálních infekcí.

• Nozokomiální pneumonie.
• UTI.
• Intraabdominální a pánevní infekce (v kombinaci s antianaerobními léky).
• Sepse (v kombinaci s β-laktamy).
• Tuberkulóza (lék druhé volby).

Dávkování

<i>Dospělí i děti</i>

Parenterálně – 15-20 mg/kg/den ve 1-2 podáních.

Formy uvolnění

Roztok v ampulích obsahujících 0,1 g, 0,25 g a 0,5 g amikacinu; roztok v lahvičkách obsahujících 1,0 g amikacinu.

Adresa této stránky: http://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0108.shtml

Datum poslední změny: 24.05.2004 18:56