Mnoho tváří kyseliny acetylsalicylové (k 120. výročí vzniku antiagregační látky). Klinická farmakologie a terapie – Lékařský časopis

Kyselina acetylsalicylová otevírá éru chemoterapeutických léků jako první látka vyráběná v laboratoři a poté v továrnách. Nejprve se získával ze dvou rostlin – vrby bílé a lipnice luční. Jeho chemický vzorec je téměř zcela identický s původní přírodní sloučeninou, kyselinou salicylovou, a vyžaduje pouze drobné úpravy. Prodej kyseliny acetylsalicylové celosvětově v posledních desetiletích 20. století výrazně vzrostl a dnes si udržuje stabilní pozici díky jejímu širokému využití v léčbě a prevenci kardiovaskulárních onemocnění jako „zlatého standardu“ antitrombotické léčby. Účinnost a bezpečnost kyseliny acetylsalicylové byla potvrzena četnými kontrolovanými studiemi.

V současné době je kyselina acetylsalicylová (ASA) široce používána jako lék s výraznými protizánětlivými, antipyretickými a analgetickými účinky a také jako protidestičkové léčivo v léčbě a prevenci kardiovaskulárních onemocnění. ASA byla poprvé izolována ze dvou rostlin – vrby bílé a lipnice luční a její chemický vzorec se téměř zcela shoduje s původní přírodní sloučeninou – salicylem a potřeboval pouze určitou úpravu. ASA byla prvním lékem, který se vyráběl v laboratoři a poté v továrně, a historie jeho objevu je nápadným příkladem toho, jak člověk objevil léčivou sloučeninu jako výsledek pozorného pozorování přírodních jevů.

Historie používání salicylátů sahá mnoho set a dokonce tisíce let zpět a je úzce spjata s kulturou lidské civilizace. Ve staroegyptských Ebersových papyrech, pocházejících z roku 1534 př. n. l., je mezi popisy 877 léčivých a bylinných přípravků uváděna jako nejdůležitější rostlina tjeret neboli salix, dnes známá jako vrba, která se hojně používala jako obecné tonikum. Hippokrates (460-377 př. n. l.) doporučoval šťávu připravenou z vrbové kůry k léčbě bolesti a horečky. Aktivní složkou této šťávy, která skutečně snižuje bolest, je dnes známá kyselina salicylová [1].

V roce 1757 anglický kněz E. Stone, zajímající se o extrémní hořkost vrbové kůry, chuťově podobné mochyni, vzácný a drahý prostředek na léčbu malarické horečky, vyráběný z kůry mochyně, zahájil klinické pozorování jejího použití. Tato pozorování byla později shrnuta v jeho dopise z 25. dubna 1763 prezidentovi Královské společnosti v Londýně, ve kterém zejména hlásil: „V Anglii roste strom, jehož kůra, jak jsem ze zkušenosti zjistil, je silně svíravá a velmi účinná při léčbě horečky a dalších nemocí, které se vyskytují při periodických záchvatech horka. E. Stone oznámil výsledky svého výzkumu 2. června téhož roku na zasedání Královské vědecké společnosti a zdůvodnil použití nálevu z vrbové kůry u nemocí doprovázených horečkou.

O více než půl století později začal intenzivní výzkum aktivního principu vrbové kůry. V roce 1829 získal francouzský lékárník Pierre-Joseph Leroux z vrbové kůry krystalickou látku, kterou nazval salicyl (z latinského salix). V letech 1838-1839 italský vědec R. Piria podrobně studoval salicyl a zjistil, že tato sloučenina je glykosid. Oxidací jejího aromatického fragmentu získal látku zvanou kyselina salicylová [2].

Salicyl se zpočátku průmyslově získával z přečištěné vrbové kůry, která byla odpadním produktem při výrobě košíků v Belgii. Již v roce 1874 však byla v Drážďanech založena první velká továrna na výrobu syntetických salicylátů. Je třeba poznamenat, že ve druhé polovině 6. století bylo Německo lídrem v technologii syntézy organických sloučenin. Právě v této době byla ve Wuppertalu založena továrna Friedrich Bayer. Zakladatel této společnosti zemřel 1880. května 3, aniž by si uvědomil, že jeho duchovní dítě je předurčeno stát se v budoucnu farmaceutickým gigantem [XNUMX].

V roce 1888 Bayer, společnost, která se dříve zabývala výrobou anilinových barviv, byla jednou z prvních, která vstoupila do farmaceutického výrobního procesu. Do roku 1891 společnost představila řadu produktových řad. K jejich vytvoření bylo zorganizováno farmaceutické oddělení, které zahrnovalo čtyři zaměstnance, z nichž každý byl předurčen hrát zvláštní roli v historii vývoje aspirinu. Profesor Heinrich Dreser vedl výzkumné oddělení společnosti a Dr. Carl Duisberg byl jeho asistentem od roku 1888. Pracovali pod nimi mladí chemici Felix Hoffmann a Arthur Eichengrün, najatí s odstupem dvou let.

Firemní legenda praví, že Hoffmanův otec trpěl revmatismem a měl také žaludeční potíže, které mu bránily užívat kyselinu salicylovou. Právě on se stal pro svého syna objektem experimentu. Starostlivý syn chemik našel v literatuře informace o ASA, kterou syntetizoval Charles Gerhardt v roce 1853 a způsobila méně komplikací. Postup pro jeho získání byl však složitý a pracný, což ho donutilo experimenty odložit. Tento příběh do jisté míry připomíná první práce A. Fleminga o penicilinu, od kterých také upustil [1].

Felix Hoffman nadále vytrvale hledal lék na revmatismus svého otce. Zároveň jeho starší kolegové zpočátku nevěřili myšlence syntetizovat ASC a neviděli žádný skutečný přínos z práce. Experimentováním s vedlejším produktem jedné ze složek barvy se Hoffmanovi podařilo syntetizovat stabilní formu prášku kyseliny salicylové. 10. srpna 1897 oznámil Dreserovi a Duisbergovi předběžné výsledky jeho získání 100% chemicky čisté formy ASA z kůry vrby.

Název „Aspirin“ pochází ze spojení „a“ z acetylu a „spir“ z rostliny „spirea“ (známé jako Spiraea ulmaria neboli tužebník), která je zdrojem salicylu. Další verzí původu jména bylo jméno patrona všech trpících bolestmi hlavy – svatého Aspirina. ASA měla přijatelné chuťové vlastnosti a nepůsobila dráždivě na žaludeční sliznici. Datum 6. března 1899 se stalo oficiálními narozeninami nového léku na bázi ASA, kdy byl zapsán do rejstříku ochranných známek u Císařského patentového úřadu v Berlíně pod číslem 36433 [4]. V prvních letech se droga prodávala ve formě prášku a od roku 1904 do současnosti – ve formě tablet.

Účinek ASA na krevní destičky byl poprvé popsán v roce 1954 společností Bonamex. V roce 1967 Quick zjistil, že ASA zvyšuje dobu krvácení. V roce 1971 anglický farmakolog John Vane prokázal, že ASA potlačuje syntézu prostaglandinů (PG) a tromboxanů, a v roce 1976 identifikoval a izoloval farmakologický cíl působení ASA – enzym cyklooxygenázu (COX). V roce 1982 Wayne sdílel Nobelovu cenu za fyziologii a medicínu s Bergstromem a Samuelsonem za objev PG a podobných biologicky aktivních látek [5].

Nedávno se ukázalo, že ASA má řadu účinků, které nejsou spojeny se syntézou PG. Zjevně zasahuje do různých článků v patologickém řetězci zánětu. Ve skutečnosti se ukázalo, že mechanismus účinku ASA je složitý a není zcela pochopen. Důkazem toho jsou práce, jejichž autoři v různých letech obdrželi první cenu za výzkum ASA, založený v roce 1995 společností, která lék vyvinula. První cenu získal P. Bozza, který prokázal, že ASA má inhibiční účinek na proces tvorby lipidů v lidských leukocytech. V roce 1996 byla cena udělena J. Enriquemu, který prokázal, že ASA vede k produkci neznámých chemických sloučenin v lidském těle, z nichž jedna potlačuje růst některých nádorových buněk [1].

V současné době se ASA i nadále řadí mezi 20 nejčastěji předepisovaných léků lékaři po celém světě. Prodeje ASA se v posledních desetiletích 50. století výrazně zvýšily a v současnosti si udržují stabilní pozici díky širokému využití pro prevenci a léčbu kardiovaskulárních onemocnění jako „zlatého standardu“ antitrombotické léčby. Jen ve Spojených státech více než 10 milionů lidí užívá více než 2 miliard tablet ASA ročně pro primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění [100]. V Rusku je registrováno více než XNUMX různých léků obsahujících ASA (Aspirin Cardio, Cardiomagnyl, Thrombo-Ass atd.).

Účinnost a bezpečnost ASA byla potvrzena četnými kontrolovanými studiemi.

První kontrolovaná klinická studie zkoumající účinnost ASA v prevenci kardiovaskulárních komplikací byla provedena v roce 1974 [6].

Podle populačních studií má asi 50 % pacientů s diabetes mellitus 2. typu (DM) v době diagnózy kromě hyperglykémie a inzulinové rezistence další klinicky významné rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění (arteriální hypertenze, hyperlipidémie, nadměrná tělesná hmotnost aj.), které z DM dělají hypertrombogenní stav. Aterotrombotické komplikace jsou jednou z hlavních příčin úmrtí pacientů s diabetem a zvýšená aktivita agregace krevních destiček u diabetu je důležitým rizikovým faktorem pro jejich rozvoj. Je tedy známo, že riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin je u pacientů s diabetem 2–4krát vyšší než u běžné populace [7].

Velké kontrolované studie a metaanalýzy potvrzují účinnost nízkých dávek ASA v prevenci kardiovaskulárních komplikací u pacientů s diabetem a vhodnost použití léku u mužů a žen s diabetem při absenci kontraindikací. Několik studií in vitro prokázalo zvýšenou citlivost krevních destiček pacientů s diabetem na proagregancia. Za hlavní mechanismus takové hypersenzitivity je považována zvýšená produkce tromboxanu (TxA2) [8].

Největším projektem pro studium profylaktického použití ASA u diabetu zůstává ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study), která zahrnovala pacienty s diabetem 1. nebo 2. typu, z nichž 48 % mělo kardiovaskulární onemocnění. Použití ASA vedlo k významnému snížení relativního rizika infarktu myokardu v prvních 5 letech pozorování bez zvýšení rizika krvácení do sítnice nebo sklivce i při použití vysokých dávek (650 mg/den) u pacientů s diabetickou retinopatií [9].

Klinická a farmakologická nika ASA je tedy velmi široká a zahrnuje sekundární prevenci většiny kardiovaskulárních onemocnění a jejich trombotických komplikací a také primární prevenci kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod u pacientů s rizikovými faktory, jako je kouření, obezita, hyperlipidémie, arteriální hypertenze a diabetes.

Pokud jde o bezpečnost ASC, existuje řada omezení pro jeho použití. Především se jedná o vývoj erozivních a ulcerózních lézí žaludku. Je založena na poklesu tvorby PG v žaludeční sliznici v důsledku inhibice COX-1 pod vlivem ASA. PG poskytují odolnost sliznice vůči různým škodlivým činidlům, jako je kyselina chlorovodíková, pepsin a žlučové kyseliny. Stimulují sekreci bikarbonátů a hlenu, aktivují buněčnou proliferaci a regulují lokální průtok krve. Tento nežádoucí vedlejší účinek ASA je spojen s jeho mechanismem účinku a je charakteristický pro všechny formy léčiva bez výjimky, včetně parenterálních, rektálních, rychle rozpustných, enterosolventních a pufrovaných. Na základě patogeneze erozivních a ulcerózních defektů spojených s užíváním ASA může tento lék vést k jejich vzniku i v dávkách pod 75 mg/den.

Mezi další škodlivé faktory patří zvýšená permeabilita žaludeční sliznice pro vodíkové a sodíkové ionty během podávání ASA, schopnost ASA stimulovat apoptózu epiteliálních buněk, stejně jako lokální podráždění gastrointestinální sliznice během perorálního podávání léku. Kromě toho je na pozadí potlačení syntézy PG pozorováno snížení regenerační schopnosti žaludeční sliznice a zpomalení epitelizace a zjizvení stávajících ulcerózních defektů.

ASA se nejčastěji předepisuje starším lidem, obvykle těm, kteří prodělali cévní příhodu nebo jsou bezprostředně ohroženi jejím vznikem. Takoví pacienti mají obvykle arteriální hypertenzi, dyslipidémii, poruchy metabolismu sacharidů a rozšířenou aterosklerózu. Chronická ischemie gastroduodenální oblasti spojená s aterosklerózou může přispět k rozvoji erozí a vředů gastrointestinální sliznice.

Ke snížení lokálního účinku ASA na sliznici gastrointestinálního traktu se používají enterosolventní a alkalizující pufrované (pufrované) formy léčiva. Mechanismus jejich ochranného působení je extrémně jednoduchý. Vícevrstvý lak nebo filmový enterosolventní povlak první formy tedy zajišťuje uvolňování ASA nikoli v žaludku, ale v alkalickém prostředí střeva a hydroxid hořečnatý, který je součástí pufrovacích forem a nevstřebává se v gastrointestinálním traktu, neutralizuje dráždivý účinek ASA. Stupeň ochranného účinku obou forem je téměř ekvivalentní a jejich použití umožňuje poněkud snížit četnost stížností na pálení žáhy, bolesti žaludku a pocit plnosti. Podle řady klinických studií však použití enterosolventních nebo pufrovaných forem ASA nesnižuje riziko rozvoje gastrointestinálního krvácení [10–12]. Dále by se nemělo zapomínat na možnost poškození tenkého a tlustého střeva vlivem ASA, které může být také komplikováno perforacemi, krvácením a strikturami [13,14]. V tomto ohledu by pacientům z vysoce rizikové skupiny pro komplikace z trávicího traktu (a je jich většina), i přes zlepšený bezpečnostní profil jednotlivých protidestičkových látek (klopidogrel) a bezpečnost zejména specifických forem ASA, měla být z profylaktických důvodů předepisována gastroprotektivní léčiva.

Osvědčenou metodou hojení erozivních a ulcerózních lézí trávicího traktu po nekontrolovaném užívání antiagregačních léků a také účinnou metodou prevence gastrointestinálního krvácení při protidestičkové léčbě je použití inhibitorů protonové pumpy (PPI) [15]. Inhibicí aktivity protonové pumpy ve stimulovaných parietálních buňkách žaludku snižují PPI sekreci kyseliny chlorovodíkové, zabraňují tvorbě erozí a vředů gastrointestinální sliznice a jejich opakování u pacientů, kteří pokračují v užívání protidestičkových látek. Je třeba vzít v úvahu, že nejnovější generace PPI nevstupují do lékových interakcí (včetně antiagregačních látek) na úrovni biotransformace systémem cytochromu P450. Vzhledem k celoživotnímu užívání protidestičkových látek vyžaduje většina pacientů s kardiovaskulárním onemocněním léčbu PPI.

Dnes je ASA zařazena na seznam základních léků Světové zdravotnické organizace. Ročně se celosvětově spotřebuje asi 11600 1969 tun této drogy. Pokud by byly tablety vyskládány do řady, stačily by na cestu na Měsíc a zpět, kterou v roce 1986 podnikli američtí astronauti s tímto zázračným lékem na palubě vesmírné lodi. V roce 1 královna Alžběta II., hodnotící německý příspěvek k rozvoji lidstva, postavila objev ASC na roveň úspěchů v literatuře, filozofii a hudbě [XNUMX].

Při vzpomínce na slova učitelů si v jubilejním roce pro ASC připomínáme postuláty V.Kh. Vasilenko: „. pro snížení ulcerogenního efektu a žaludečního krvácení se má kyselina acetylsalicylová užívat až po jídle, doporučuje se tablety důkladně rozdrtit a zapít dostatečným množstvím tekutiny (nejlépe mlékem nebo alkalickými minerálními vodami). “ a M.D.Mashkovsky: „. v zahraničí se tablety kyseliny acetylsalicylové často vyrábějí z jemně krystalického prášku s alkalizačními) (pufrovacími přísadami). “. Triumfální pochod ASC pokračuje napříč zeměmi a kontinenty.

Použité zdroje

1. Litvínov A., Litvínova I. Lékařské postupy, které změnily svět (zlatý fond světové farmakologie). Městská tiskárna Smolensk, 2017. 312 s.
2. Laguta P.S., Karpov Yu.A. Aspirin: historie a moderní doba. RMJ 2012;20(25):1256-63.
3. Olimakh I.V. Pravda a mýtus o aspirinu. Lékařské technologie. Hodnocení a výběr 2015;1(19):60-4.
4. Hayden J. Aspirin – krátký přehled jeho historie, účinků a použití. Nurs J 1975;18(6):172-178.
5. Vogel B, Baber U. Protidestičková léčba: nedávné důkazy z randomizovaných kontrolovaných studií. Curr Opin Cardiol 2017;32(4):356–62.
6. Ma J, Cai Z, Wei H a kol. Protinádorový účinek aspirinu: Co víme a co očekáváme? Biomed Pharmacother 2017; 95:656-61.
7. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP a kol. Kardiovaskulární rizikové faktory u potvrzených prediabetických jedinců: Začnou hodiny ischemické choroby srdeční tikat před nástupem klinického diabetu? JAMA 1990;263:2893-8.
8. Řídící výbor výzkumné skupiny pro výzkum zdraví lékaře. Závěrečná zpráva o aspirinové složce probíhající výzkumné skupiny Physicians’ Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321:129-35.
9. Vyšetřovatelé ETDRS. Účinky aspirinu na mortalitu a morbiditu u pacientů s diabetes mellitus: Zpráva ze studie rané léčby diabetické retinopatie 14. JAMA 1992;268:1292-300.
10. De Abajo FJ, Garcia Rodriguez LA. Riziko krvácení do horní části gastrointestinálního traktu a perforace spojené s nízkými dávkami aspirinu ve formě jednoduchých a enterosolventních přípravků. BMC Clin Pharmacol 2001;1:1.
11. Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM a kol. Riziko velkého krvácení do horní části gastrointestinálního traktu spojeného s aspirinem u enterosolventního nebo pufrovaného přípravku. Lancet 1996;348:1413-6.
12. Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S, de Abajo FJ. Asociace mezi aspirinem a komplikacemi horní části gastrointestinálního traktu: systematický přehled epidemiologických studií. Br J Clin Pharmacol 2001;52:563-71.
13. Smale S, Tibble J, Sigthorsson G, Bjarnason I. Epidemiologie a diferenciální diagnostika poranění sliznice tenkého střeva vyvolaného NSAID. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001;15:723-38.
14. Schneider A. R., Benz C., Riemann J. F. Nežádoucí účinky nesteroidních protizánětlivých léků na tenké a tlusté střevo. Endoskopie 1999;31:761-7.
15. Muller P, Simon B. Účinek inhibitoru protonové pumpy pantoprazolu proti gastroduodenopatii vyvolané kyselinou acetylsalicylovou ve srovnání s ranitidinem. Endoskopicky kontrolované dvojité slepé srovnání. Research Journal 1998;48: 482-5.