Dá se mastocytóza vyléčit?

Mastocytóza je heterogenní skupina onemocnění charakterizovaných abnormální lokální nebo difúzní proliferací a akumulací klonálních (neoplastických) žírných buněk (mastocytů) v kůži a/nebo jiných orgánech (kostní dřeň, játra, slezina, lymfatické uzliny). Bodová mutace D816V v exonu 17 genu c-KIT je detekována u více než 90 % dospělých s mastocytózou a u 40 % dětí; ostatní mutace jsou detekovány méně často. Detekce mutací v genu c-KIT určuje léčebnou taktiku (cílená terapie).

Ruská synonyma

Mastocytóza, systémová mastocytóza.

Anglická synonyma

Mastocytóza, systémová mastocytóza.

Jméno genu

Metoda výzkumu

Diagnostické sekvenování, polymerázová řetězová reakce (PCR).

Jaký biomateriál lze použít pro výzkum?

Jak se správně připravit na studium?

12 hodin před studií nejezte, můžete pít čistou nesycenou vodu.

Obecné informace o studiu

Mastocytóza je heterogenní skupina onemocnění charakterizovaných abnormální lokální nebo difúzní proliferací a akumulací klonálních (neoplastických) žírných buněk (MC, mastocytů) v kůži a/nebo jiných orgánech (kostní dřeň, játra, slezina, lymfatické uzliny). Mastocytóza je vzácné onemocnění s incidencí 9 případů na 100 000 obyvatel.

Mastocyty pocházejí z hematopoetických kmenových buněk kostní dřeně a mohou migrovat přes endotel do periferních tkání, kde procházejí závěrečnými fázemi diferenciace a zrání. Specifické granule mastocytů obsahují zánětlivé mediátory a vazoaktivní látky uvolňované při vazbě imunoglobulinu E na alergeny nebo jiné stimulační látky. Specifickým enzymem vylučovaným MC je tryptáza, jejíž koncentrace v krevním séru je normálně 0-15 ng/ml a koreluje s počtem mastocytů a klinickou formou mastocytózy.

Další specifickou charakteristikou TC je přítomnost receptoru CD117 (c-KIT) na povrchu zralých buněk, jehož ligandem je faktor kmenových buněk. CD117 je transmembránový protein s tyrosinkinázovou aktivitou.

Patogeneze mastocytózy je spojena s výskytem somatických mutací v genech zapojených do regulace aktivace MC. Nejčastější mutace u mastocytózy jsou v genu c-KIT. Mutace vedou k ligandu nezávislé konstitutivní fosforylaci tyrozinkinázy, blokádě apoptózy a aktivaci proliferace MC. Bodová aberace D816V v exonu 17 genu c-KIT D816V je detekována u více než 90 % dospělých s mastocytózou a u 40 % dětí. Další mutace c-KIT jsou identifikovány méně často: V560G, D815K, D816Y, D816F, D816H, D816G, D816I, D820G, I817V, N819Y, L799F, D820G, N822L, N822I, InsVI815-816, E839K, S840N, S849I. Aberace v jiných genech jsou považovány za nespecifické pro mastocytózu.

Proliferace a akumulace MC v tkáních je základem klinických projevů mastocytózy. Při mastocytóze může být MC aktivována IgE-dependentními (alergeny) a IgE-nezávislými mechanismy, což vede k uvolňování zánětlivých mediátorů a cytokinů. V důsledku uvolňování velkého množství sekrečních granulí obsahujících histamin, serotonin a další zánětlivé mediátory se rozvíjejí klinické projevy onemocnění. Jsou rozmanité. Kožní projevy mastocytózy se mohou vyskytovat izolovaně i být projevem systémového onemocnění. Kožní mastocytóza je považována za benigní onemocnění s vysokou pravděpodobností spontánní regrese. U dospělých pacientů je častější diseminovaná systémová mastocytóza (DSM), která zahrnuje agresivní systémovou mastocytózu (ASM), DS s přidruženým hematologickým onemocněním (ASM-AHD) a mastocytární leukémii (MCL). Kůže je do patologického procesu zapojena téměř ve 100 % případů mastocytózy u dětí a v 85 % případů u dospělých. Absence vyrážky však nevylučuje diagnózu „SM“. Pokud má pacient opakované anafylaktické reakce, návaly horka, osteoporózu, peptický vřed, průjem neznámé etiologie, je třeba dbát na opatrnost ohledně mastocytózy.

Nástup příznaků může být vyvolán řadou exogenních faktorů, jako je tření, teplo, bodnutí hmyzem, stres, užívání drog. Intenzita příznaků se pohybuje od středně závažných až po závažné nebo dokonce život ohrožující. Klinické projevy onemocnění jsou nespecifické: kůže – svědění a zarudnutí, gastrointestinální trakt – dyspeptické poruchy, centrální nervový systém – bolesti hlavy, deprese, kognitivní poruchy, muskuloskeletální systém – osteopenie, osteoporóza. Heparin je jedním z mediátorů uvolňovaných mastocytózou. Pacienti mohou pociťovat poruchu adheze a agregace krevních destiček, koagulační kaskády. Při mastocytóze existuje riziko jak spontánního krvácení, tak krvácení po invazivních manipulacích.

Diagnóza mastocytózy je regulována kritérii WHO 2022. Patří mezi ně molekulárně genetické testování na D816V a další mutace genu KIT. Pokud jsou detekovány specifické mutace, lze provést vysoce specifickou cílenou terapii.

Midostaurin je schválen pro použití u mutací kinázové domény c-KIT (D816Y a D816V).

Avapritinib je schválen pro léčbu pokročilého SM a selektivně a účinně cílí na KIT D816V, s desetkrát větší účinností než midostaurin.

Imatinib je schválen FDA pro léčbu dospělých pacientů se SM bez aberace KITD816V nebo s neznámým statusem mutace c-KIT, ale jeho použití u pacientů se SM je omezené, protože většina z nich jsou nositeli KITD816V. Léčba imatinibem je rozumná ve vzácných případech SM s aberací c-KIT citlivou na imatinib (F522C, V560G) nebo u pacientů, kteří jsou KIT D816V negativní.

V experimentu s buněčnou linií bylo prokázáno, že dasatinib inhibuje tyrosinkinázu c-KIT, včetně aberace KITD816V.

K čemu slouží výzkum?

• Diagnóza mastocytózy.
• Diagnóza systémové mastocytózy.
• Diferenciální diagnostika recidivujících anafylaktických reakcí, osteoporózy, peptického vředu, průjmu neznámé etiologie.

Co znamenají výsledky?

V genu c-KIT nebyla detekována žádná mutace D816V.

Detekce mutace D816V genu KIT umožňuje s přihlédnutím k dalším laboratorním a klinickým obrazům potvrdit přítomnost systémové mastocytózy u pacienta. Pozitivní výsledek mutace D816V genu KIT je také indikací pro cílenou terapii.

Negativní výsledek nevylučuje systémovou mastocytózu u pacienta, jelikož u tohoto onemocnění byly popsány vzácné mutace v jiných oblastech genu c-KIT.

Důležité poznámky

Pro získání závěru o výsledcích studie je nutné se poradit s klinickým genetikem.

Kdo si studium objedná?

Terapeut, hematolog, alergolog, dermatolog, gastroenterolog.

Literatura

• Melikyan A.L., Subortseva I.N., Shuvaev V.A. a kol. Národní klinické pokyny pro diagnostiku a léčbu mastocytózy. Hematologie a transfuziologie. 2021;66(2):280-311. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-2-280-311.
• El Hussein S, Chifotides HT, Khoury JD a kol. Systémová mastocytóza a další entity zahrnující žírné buňky: Praktický přehled a aktualizace. Cancers (Basilej). 2022. července 17;14(14):3474. doi:10.3390/cancers14143474.
• Costa A, Scalzulli E, Carmosino I a kol. Systémová mastocytóza: Aktualizace diagnostiky a léčby u dospělých z roku 2023. Expert Opin Emerg Drugs. Prosinec 2023;28(3):153-165. doi: 10.1080/14728214.2023.2221028.
• Nicolosi M, Patriarca A, Andorno A a kol. Precizní medicína u systémové mastocytózy. Medicina (Kaunas). 2021. října 20; 57 (11): 1135. doi: 10.3390/medicina57111135.

Mastocytóza je primární abnormální akumulace žírných buněk (žírných buněk) v jakémkoli orgánu, nejčastěji však v kůži.

Mastocytóza je takzvané klonální onemocnění. Klonální onemocnění začíná jednou nebo více změnami v DNA jedné kmenové buňky v kostní dřeni.

DNA (deoxyribonukleová kyselina) je jakýsi plán života, složitý kód, který obsahuje údaje o dědičné informaci. Tato komplexní makromolekula je schopna uchovávat a přenášet dědičnou genetickou informaci z generace na generaci. Změny v DNA nezralé (hematopoetické) kmenové buňky způsobují její neustálé dělení, což má za následek další a další patologické kmenové buňky, které dozrávají a mění se na jeden nebo více typů elementů krevních buněk.

Stav pacientů se zpravidla zhoršuje tím, že se patologické buněčné krevní elementy hromadí v kostní dřeni, periferní krvi a různých tkáních.

Ve většině případů zůstává příčina mastocytózy neznámá. Poruchy genů a následný rozvoj onemocnění mohou být způsobeny jak faktory prostředí, tak chybou, ke které dochází při dělení buněk. Mohou se vyskytovat po celý život pacienta. Takové mutace se nazývají získané nebo somatické.

Případy mastocytózy byly hlášeny u několika členů stejné rodiny. Obecně platí, že mastocytóza není dědičné onemocnění.

Klinické projevy mastocytózy

Často se příznaky mastocytózy objevují dlouho předtím, než navštívíte lékaře a stanovíte diagnózu. Projevy jsou nespecifické a lze je pozorovat u jiných onemocnění a stavů. Příznaky mastocytózy jsou zprostředkovány působením mediátorů po degranulaci žírných buněk a přímo proliferací žírných buněk v orgánu.

Klinický obraz je určen typem onemocnění. Existují dvě formy mastocytózy – kožní a systémová.

Kožní forma se dělí na generalizovanou kožní (urticaria pigmentosa, perzistující makulární teleangiektázie, difuzní mastocytóza) a mastocytom (nádor, obvykle solitární).

Kožní mastocytóza je charakterizována následujícími příznaky: tvorba skvrn, uzlů, papulí na kůži; barva vyrážky může být růžová, červená, žlutá, hnědá; svědění v místě vyrážky.

Zvláštní zbarvení prvků kožní mastocytózy je způsobeno zvýšením počtu buněk v kůži, které produkují pigment (melanocyty) a ukládáním značného množství pigmentu, což lze zjevně vysvětlit složitými mezibuněčnými vztahy. mezi melanocyty a žírnými buňkami.

Charakteristickým subjektivním příznakem je svědění kůže. U většiny pacientů se zarudnutí a zánět kůže zjistí již při mírném mechanickém podráždění. Trauma postižené oblasti kůže má za následek zarudnutí, aktivní tvorbu puchýřů, ještě výraznější svědění a následné samovymizení. Tento stav je definován jako fenomén Daria-Unna.

Je třeba poznamenat, že kožní projevy nejsou vždy pozorovány u systémové formy mastocytózy.

Příznaky systémové mastocytózy závisí na lokalizaci patologického procesu.

Pokud je tedy trávicí trakt poškozen, mohou se objevit následující klinické projevy: nevolnost, zvracení; bolest žaludku; průjem až 10krát denně; ztráta chuti k jídlu; hubnutí; říhání s nepříjemným zápachem; bledá kůže; slabost, snížená výkonnost.

Při systémové mastocytóze může dojít k osteoporóze (měknutí tkáně) – bolesti kostí, zlomeniny bez poranění.

Pokud jsou játra poškozena, jejich velikost se může zvýšit; pocit nepohodlí a těžkosti v pravém hypochondriu; zežloutnutí kůže; porušení aktu defekace, změna barvy a konzistence stolice; žaludek se může zvětšit; v ústech je hořkost, nepříjemné říhání; Na povrchu jazyka se mohou tvořit trhliny a jazyk samotný může být potažen bílým povlakem.

Při poškození sleziny se orgán zvětšuje, v levém hypochondriu se objevuje pocit těžkosti a nepohodlí; pocit plnosti v žaludku i při minimálním množství zkonzumovaného jídla; bolest, která je lokalizována vlevo, může vyzařovat do zad a paže.

Také systémová forma mastocytózy může ovlivnit centrální nervový systém, který bude charakterizován následujícími příznaky: časté bolesti hlavy bez zjevného důvodu; závrať; porušení motorických a řečových funkcí; narušení spánkového cyklu; podrážděnost, náhlé změny nálady; zhoršení paměti; kožní vyrážky.

Pacienti s mastocytózou nemusí mít vyšší pravděpodobnost alergií než běžná populace.

Vzhledem k tomu, že žírné buňky produkují heparin, může to vést ke krvácení z nosu, hematemeze, meleně a ekchymóze.

Příznaky intoxikace jsou charakteristické: zvýšená tělesná teplota; silná únava, slabost, celková slabost, malátnost, ztráta hmotnosti bez zjevné příčiny.

Mnoho pacientů pod řádným lékařským dohledem, léčbou a pečlivým dodržováním všech doporučení nemá žádné klinické projevy, nebo mohou být dlouhodobě minimální.

Extrémně agresivní formou systémové mastocytózy je leukémie z mastocytů. Jedná se o velmi vzácnou formu akutní myeloidní leukémie, která se obvykle jeví jako samostatné onemocnění, ale může se objevit jako maligní transformace systémové mastocytózy. Diagnóza akutní mastocytární leukémie podle kritérií Světové zdravotnické organizace vyžaduje přítomnost alespoň 20 % maligních mastocytů v kostní dřeni a alespoň 10 % z celkového počtu bílých krvinek v krvi.

Pokud zhoubné žírné buňky tvoří méně než 10 % všech jaderných, tedy bílých krvinek, pak se tato forma nazývá aleukemická nebo subleukemická akutní leukémie ze žírných buněk.

Akutní mastocytární leukémie je extrémně agresivní forma akutní myeloidní leukémie a má velmi špatnou prognózu. V naprosté většině případů se multiorgánové selhání, včetně selhání kostní dřeně, rozvine během několika týdnů nebo měsíců od diagnózy.

Anafylaxe je život ohrožující stav. Dosud neexistuje obecně přijímaná definice anafylaxe, specifická kritéria pro její diagnostiku ani přesná klasifikace.

Anafylaxe je syndrom nebo skupina systémových příznaků: pacient má dušnost, bronchospasmus, pokles krevního tlaku, zrychlený tep, dále závratě, ztrátu vědomí, gastrointestinální příznaky a zvýšenou tělesnou teplotu.

Generalizovaná kopřivka nebo otok se vyskytuje při anafylaxi přibližně v 92 % případů a může se vyskytovat buď samostatně jako jediný symptom, nebo doprovázet těžkou anafylaxi.

Mastocytóza se často kombinuje s jinými hematologickými onemocněními nemateriální povahy. V tomto ohledu může klinický obraz obsahovat příznaky zprostředkované jiným onemocněním.

Každý případ je jedinečný a všichni pacienti by měli podstoupit vyšetření nařízená hematologem, lékařem, který se specializuje na léčbu krevních poruch. Pouze lékař může určit příčinu určitých klinických projevů pomocí vhodných diagnostických opatření.

Zpočátku je pacient vyšetřen. Během úvodního vyšetření by měl pacient sdělit následující:

• jak dávno se začaly objevovat první známky;
• jaké příznaky jsou přítomny;
• osobní a rodinná anamnéza;
• přítomnost chronických onemocnění gastrointestinálního traktu, centrálního nervového systému, kardiovaskulárního systému;
• zda pacient v současné době užívá nějaké léky bez lékařského předpisu.

Tření nebo trauma postižené kůže způsobuje puchýře a zarudnutí kůže (znak Unna-Darye). Pozitivní symptom je detekován u více než 90 % pacientů.

Ve všech případech je k potvrzení diagnózy indikována biopsie kožních elementů s následným histologickým a imunohistochemickým vyšetřením.

Pro potvrzení diagnózy se vyšetřuje hladina uvolněných mediátorů, tryptázy.

Povinnou součástí diagnostiky je trepanobiopsie hřebene kyčelního s následným vyšetřením materiálu odborným patologem.

Všichni pacienti podstupují molekulárně genetickou studii – screening na mutaci c-KIT D816V. Vyšetřuje se punkce kostní dřeně, krev nebo jiné extrakutánní léze. Může být nutné otestovat další mutace (například FIP1L1-PDGFRA se testuje na zvýšený počet eozinofilů v kostní dřeni nebo krvi).

Kompletní nátěr periferní krve a panel biochemie krve se provádějí rutinně a opakují se, aby se vyloučila související hematologická onemocnění a systémové zapojení do mastocytózy. Anémie, leukopenie, leukocytóza nebo trombocytopenie mohou naznačovat poškození kostní dřeně.

Invazivní diagnostické postupy se provádějí u pacientů se specifickými příznaky naznačujícími systémovou mastocytózu. Bolest břicha může vyžadovat ultrazvuk břicha, kontrastní studie a/nebo endoskopii. Při podezření na kostní postižení může být nutné kostní CT vyšetření.

Přes dostupná diagnostická kritéria je stanovení diagnózy mastocytózy spojeno s určitými obtížemi. Jedním z důvodů je kombinace mastocytózy s jinými hematologickými onemocněními. V tomto ohledu jsou nutné další diagnostické postupy, jejichž potřebu určuje lékař.

Lékař může určit taktiku léčby až po obdržení výsledků všech nezbytných diagnostických postupů. Je důležité, aby pacienti prodiskutovali všechny dostupné způsoby léčby se svými poskytovateli zdravotní péče, včetně těch, které se používají v klinických studiích. Samoléčba může vést k rozvoji závažných komplikací.

Léčba je indikována pouze v případě, že jsou přítomny příznaky a je zaměřena na jejich zmírnění. Doporučuje se multidisciplinární přístup k léčbě. V týmu lékařů by měl být podle klinických projevů dermatolog, hematolog a specializovaní specialisté. Někteří pacienti potřebují pouze pozorování a symptomatickou léčbu, ale někteří pacienti potřebují chemoterapii a alogenní transplantaci kostní dřeně.

Kožní projevy (zarudnutí, svědění, kopřivka) se realizují především prostřednictvím speciálního typu receptorů (H1 receptory). Klinické kožní projevy lze kontrolovat antihistaminiky. Antagonisté H1 mohou také zmírnit gastrointestinální křeče. Pokud nejsou žádné projevy mastocytózy, pak užívejte antihistaminika před kontaktem s faktorem, který může způsobit degranulaci žírných buněk. Mnoho antialergických léků má hypnotický účinek a netrvá dlouho, proto je lepší používat léky, které nezpůsobují ospalost.

Antagonisté H2 receptoru potlačují nadměrnou sekreci kyseliny v žaludku, což je důležitý faktor při vzniku gastritidy a peptických vředů. H2 antihistaminika jsou často neúčinná při kontrole průjmu. V tomto případě jsou účinná anticholinergika neboli kromony. Cromony předepsané perorálně zmírňují kožní příznaky, symptomy z centrálního nervového systému a snižují bolest břicha. Hlavním lékem je Cromolyn sodný, ale častěji se používá jiný lék stejné skupiny – Ketotifen.

Tyto léky jsou bezpečné a vhodné pro dlouhodobé, včetně dlouhodobého užívání.

Systémové kortikosteroidy mohou pomoci při závažných kožních vyrážkách, střevní malabsorpci nebo ascitu.

Fotochemoterapie (ultrafialové ozáření spektra A v kombinaci s fotosenzibilizátorem, PUVA terapie) vede ke zmírnění svědění a vymizení vyrážek, ale po ukončení terapie se symptomy obnoví.

Ke zmírnění svědění se používají inhibitory leukotrienových receptorů, ale o účinnosti takové terapie je málo údajů.

U pacientů se systémovou mastocytózou vede prodloužené uvolňování mediátorů do krve k osteoporóze – měknutí kostí, což může následně vést k náhodným zlomeninám. Aby se tomu zabránilo, doporučuje se neustále užívat Cromolyn sodný. V těžkých případech (při agresivní mastocytóze a prokázaném poškození kosti – zlomeniny, změny na RTG snímku) se používají léky ze skupiny bisfosfonátů. Pacienti s mastocytózou někdy pociťují bolest kostí. Pokud vyšetření neodhalí známky destrukce kosti (agresivní mastocytóza), pak je předepsáno dlouhodobé užívání léků proti bolesti.

Léčba chemoterapeutiky je nezbytná u pacientů s agresivními formami systémové mastocytózy, mastocytární leukémie a sarkomu mastocytů. Chemoterapie nedokáže pacienta zcela vyléčit a na druhou stranu cytostatika často vedou k závažným komplikacím.

Midostaurin dává pozitivní výsledek u 60 % pacientů, zatímco degranulační reakce jsou méně časté. Lék byl registrován v Rusku pro léčbu agresivní mastocytózy, mastocytózy s jiným hematologickým onemocněním a leukémie z mastocytů v roce 2020.

Imatinib mesylát, inhibitor tyrsinkinázového receptoru, lze použít k agresivní systémové mastocytóze. Lék je celkem bezpečný, ale citlivých na něj je pouze asi 10 % pacientů s agresivní mastocytózou, kteří nemají mutaci c-KIT D816V.

Ostatní léky této skupiny (Dasatinib, Nilotinib, Mazitinib) vykazují spíše slabé účinky a v každodenní praxi se nepoužívají.

Interferon alfa se používá k léčbě agresivních forem mastocytózy a může kontrolovat symptomy zprostředkované onemocněním. Interferon alfa se také používá k léčbě osteoporózy způsobené mastocytózou. Interferon musí být podáván subkutánně. Lék je účinný u 55 % pacientů, ale někdy trvá několik měsíců, než se účinek dostaví. Nejčastěji ve dnech podávání vyvolává interferon příznaky podobné chřipce – bolesti kloubů, bolesti kostí, které rychle mizí.

Kladribin je poměrně silný lék a používá se, když je potřeba rychle odstranit maximální počet nádorových buněk. Riziko komplikací u kladribinu je výrazně vyšší než u jiných léků. Jeho účinnost je také asi 55%, ale působí mnohem rychleji.

Pokud je mastocytóza diagnostikována ve spojení s jinými hematologickými onemocněními, pacienti by měli dostat léčbu na agresivnější onemocnění.

Léčba leukémie ze žírných buněk se provádí podle programů pro léčbu akutní myeloidní leukémie, ale účinné metody terapie dosud nebyly nalezeny.

“Hydroxykarbamid” je chemoterapeutický lék pro perorální podávání. Lék je dobře snášen a má nízké riziko nežádoucích účinků. Míra odpovědi na léčbu hydroxykarbamidem je však nízká.

Transplantace krevních kmenových buněk se používá mnohem méně často u pacientů s agresivní systémovou mastocytózou nebo mastocytární leukémií.