Monural – návod k použití, dávky, nežádoucí účinky, analogy, popis léku: granule pro přípravu roztoku pro perorální podání, 2 g

Fosfomycin (jako sůl s tromethaminem) je bílý až téměř bílý krystalický prášek, vysoce rozpustný ve vodě, mírně rozpustný v 95% methanolu a ethanolu, nerozpustný v acetonu, etheru a chlorovaných rozpouštědlech. Molekulová hmotnost 259,2 Da.

Farmakologie

Mechanismus účinku

V terapeutických dávkách má fosfomycin baktericidní účinek proti mikroorganismům, které způsobují infekční onemocnění močových cest. Toto působení je způsobeno inaktivací enolpyruvát transferázy a tím blokováním kondenzace uridin difosfát-N-acetylglukosaminu s fosfoenolpyruvátem, což je počáteční fáze syntézy peptidu glykanu bakteriální buněčné stěny. Fosfomycin také snižuje adhezi bakterií k buňkám epitelu močových cest.

Farmakodynamika

Fosfomycin má aktivitu in vitro proti řadě grampozitivních a gramnegativních aerobních mikroorganismů, z nichž některé jsou spojeny s nekomplikovanými infekcemi močových cest. Údaje o antibakteriální aktivitě fosfomycinu, stanovené metodou ředění agaru, jsou uvedeny v tabulce 1.

Antibakteriální aktivita fosfomycinu in vitro (metoda ředění agaru)

Aktivita fosfomycinu in vitro proti patogenům močových cest izolovaným od 1233 pacientů v klinických studiích ve Spojených státech je uvedena v tabulce 2, která ukazuje distribuci MIC (μg/ml) proti šesti nejběžnějším uropatogenům.

MIC fosfomycinu proti uropatogenům v klinických studiích v USA

Rezistence na fosfomycin se může vyvinout prostřednictvím mechanismů rezistence zprostředkovaných chromozomy nebo plazmidy. Chromozomálně zprostředkované mutace mají za následek snížené vychytávání fosfomycinu L-a-glycerofosfátovým (primárním) nebo glukózo-fosfátovým (alternativní dráha) transportním systémem. Katalytická konjugace mezi glutathionem a fosfomycinem, která vede k neaktivní sloučenině, je mechanismem rezistence zprostředkované plasmidem. Pozorování vývoje rezistence v Evropě neodhalila žádný významný vývoj chromozomálních mutantů nebo plasmidy zprostředkované rezistence vůči fosfomycinu. Kromě toho zkřížená rezistence mezi fosfomycinem a jinými antibakteriálními léky prakticky chybí, což je pravděpodobně způsobeno rozdíly v chemické struktuře a mechanismu účinku.

U zdravých dobrovolníků snížila jedna 3 g dávka fosfomycinu počet koliformních bakterií u 6 z 8 dobrovolníků, přičemž počet se vrátil k normálu do 7. dne u 8 z 7 dobrovolníků. U 3 dobrovolníků se počet izolátů coli rezistentních na fosfomycin zvýšil ve dnech 2–3, ale zmizely ve dnech 7–14. Celkové počty fekálních anaerobů se často mírně zvýšily, hlavně kvůli nárůstu počtu druhů Bacteroides. Nebyl pozorován žádný nárůst podílu anaerobů rezistentních na fosfomycin.

U žádného ze vzorků nebylo zjištěno, že by nějaký obsahoval C. difficileani jeho toxin a nebyla pozorována žádná kolonizace Pseudomonas nebo kvasnice.

Farmakokinetika

Po perorálním podání se fosfomycin tromethamin přemění na volnou kyselinu, která se rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu. Po jedné perorální dávce fosfomycin tromethamin (ekvivalent 3 g fosfomycinu) C_max v krevním séru je dosaženo během 2 hodin a je 26,1 mcg/ml při podání nalačno. Absolutní biologická dostupnost fosfomycinu při příjmu nalačno je 37 %, při příjmu s jídlem – 30 %. Při užívání s jídlem s vysokým obsahem tuku C_max je dosaženo po 4 hodinách a je 17,6 mcg/ml. T_1/2 v krevním séru – 5,7 hodiny při užití nalačno a 5,8 hodiny při užití s ​​jídlem.

Fosfomycin je široce distribuován v tělesných tkáních a neváže se na plazmatické proteiny. Po užití fosfomycinu v dávce 50 mg/kg je jeho koncentrace v tkáni močového měchýře 18 mcg/g a je dosažena 3 hodiny po podání. Bylo prokázáno, že fosfomycin u lidí prochází placentární bariérou. Fosfomycin není metabolizován a je vylučován v nezměněné podobě močí a stolicí. Po perorálním podání fosfomycinu nalačno je celková a renální clearance fosfomycinu 16,9 a 6,3 l/h. Přibližně 38 % dávky fosfomycinu se vylučuje močí a 18 % stolicí. C_max Koncentrace fosfomycinu v moči je 706 mcg/ml a je dosažena během 2–4 hodin po jednorázové perorální dávce 3 g nalačno.

Po užití s ​​jídlem s vysokým obsahem tuku C_max Koncentrace fosfomycinu v moči je 537 μg/ml a je dosažena během 6–8 hodin. Kumulativní množství fosfomycinu vyloučeného močí je přibližně stejné za podmínek nasycení nebo nalačno a koncentrace v moči přesahující 10 μg/ml se udržuje po dobu 72. – 84 hod.

U pacientů s různým stupněm renálního selhání (kreatinin Cl 54,2–7,3 ml/min) T_1/2 fosfomycin se zvyšuje od 11 do 50 hodin Podíl fosfomycinu vyloučeného močí se sníží na 11 %, což ukazuje, že selhání ledvin významně snižuje vylučování fosfomycinu. Koncentrace fosfomycinu v moči však zůstávají minimálně 100 h nad 48 μg/ml i ve skupině pacientů s nejnižší úrovní renálních funkcí, zatímco u zdravých pacientů je jeho koncentrace v moči po 36–48 h 54 μg/ml.

Jíst Ačkoli perorální podávání fosfomycinu s jídlem vede k určitému snížení rychlosti a rozsahu jeho absorpce, zůstávají koncentrace v moči nad MIC pro většinu uropatogenů po stejnou dobu, ať je fosfomycin užíván s jídlem nebo nalačno.

Současné užívání s léky obsahujícími vápník. Ve srovnávacích studiích biologické dostupnosti fosfomycin tromethaminu a fosfomycin kalcium byly rychlost a rozsah absorpce fosfomycinu s fosfomycin tromethaminem přibližně 6krát vyšší než u fosfomycin tromethaminu během prvních 2 hodin a přibližně 3 až 4krát vyšší během 12 hodin po podání. Výzkum in vitro ukázal, že přidání roztoku antacidové tablety (obsahující 750 mg vápníku) k roztoku fosfomycin tromethaminu v umělé žaludeční šťávě nevedlo k navázání vápníku na fosfomycin. Proto není nutné vyhýbat se užívání fosfomycin tromethaminu s antacidy nebo doplňky vápníku.

Speciální skupiny pacientů

Starší věk. U 7 starších žen (průměrný věk 77 let) s průměrnou hladinou kreatininu v séru 121 μmol/l a odhadovanou clearance kreatininu 40 ml/min byla průměrná koncentrace fosfomycinu v moči za 84 hodin po jednorázové dávce 3 g (mcg/ ml ± variační koeficient): 0–12 h — 1,383 (±1,354), 12–24 h — 508 (±487), 24–36 h — 510 (±794), 36–48 h — 165 (±116) , 48–60 h — 222 (±386), 60–72 h — 78 (±63), 72–84 h — 143 (±239).

Celkově bylo (84±37) % podané dávky vyloučeno močí po 15 hodinách, což je srovnatelné s údaji získanými u mladých zdravých dobrovolníků. Studie provedené ve Spojených státech amerických nenalezly žádné rozdíly v účinnosti nebo snášenlivosti fosfomycinu u pacientů starších 65 let ve srovnání s pacienty mladšími 65 let. Proto není třeba upravovat dávku u starších lidí s věkem podmíněnou poruchou funkce ledvin.

Selhání ledvin. Další studie porovnávala farmakokinetické parametry a vylučování močí u zdravých dobrovolníků a pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin. Výsledky ukázaly, že i když renální exkrece fosfomycinu klesala se zhoršením renálních funkcí, jeho koncentrace v moči zůstala nad 100 μg/ml 48 h po podání i ve skupině s nejnižším kreatininem Cl. Pro srovnání u zdravých dobrovolníků byla koncentrace fosfomycinu v moči po 36–48 hodinách 54 μg/ml. Přestože selhání ledvin významně prodlužuje eliminaci fosfomycinu, fosfomycin je určen k použití pouze jako jednorázová dávka, takže se nepředpokládá akumulace léčiva v těle. Porucha funkce ledvin významně snižuje eliminaci fosfomycinu.

Nebyly provedeny klinické studie u pacientů s renální insuficiencí nebo u pacientů na hemodialýze, které by jednoznačně stanovily účinnost a bezpečnost fosfomycinu.

Toxikologie

Akutní toxicita. Studie akutní toxicity fosfomycinu byly provedeny na myších, potkanech, králících a psech v dávkách 100krát vyšších, než jsou dávky u lidí. hodnoty LD₅₀ (mg/kg) při perorálním podání myším a potkanům byly >5000, králíkům a psům – >2000. V těchto studiích akutní toxicity nebyly pozorovány žádné úmrtí při perorálním podání. Jedinými zaznamenanými neobvyklými projevy byla anorexie a průjem u psa. Piloerekce, blefaroptóza a průjem byly zaznamenány 1 hodinu po intraperitoneálním podání. Tyto příznaky se vysvětlují především zánětem pobřišnice v důsledku hypertonických vlastností injekčního roztoku. Během 14denního období pozorování nebyly u žádného druhu pozorovány žádné změny v chování, tělesné hmotnosti nebo příjmu potravy.

Při intraperitoneálním podání hlodavcům došlo při dávkách nad 4000 mg/kg k úmrtí. K tomu došlo především první den podávání a žádné zvíře neuhynulo po 4. dni podávání léku.

chronická toxicita. Byla provedena 26týdenní studie u psů, kterým byl fosfomycin podáván perorálně denně v dávkách 100, 300 a 1000 mg/kg po dobu 26 týdnů s 6týdenním obdobím zotavení. Zvířata ve skupině s vysokou dávkou zaznamenala průjem během prvních 4 týdnů terapie, který se v průběhu studie vrátil k normálu. Nebyly zaznamenány žádné oběti na životech. U všech perorálních dávek neodhalilo hodnocení zvířecího vzhledu, příjmu potravy, hematologie, biochemie krve, analýzy moči a EKG žádné změny spojené s podáváním fosfomycinu v žádné z testovaných skupin. Makroskopické a patohistologické studie neodhalily žádné rozdíly mezi kontrolní a léčenou skupinou.

Vliv na plodnost. Ve studii plodnosti krys linie Sprague Dawley dostávali fosfomycin perorálně v dávkách 0, 250, 500 a 1000 mg/kg/den. Skupiny se skládaly z 24 mužů a 24 žen na dávku. Samcům byla podávána dávka jednou denně počínaje pubertou, po dobu 1 dnů před pářením a po celou dobu kohabitace. Samice byly podávány denně po dobu 63 dnů před pářením, 14 dnů během kohabitace a do 14. dne postkoitální.

Jedinými pozorovanými nežádoucími účinky byl průjem u mužů během prvních 4 týdnů terapie a snížený příjem potravy u mužů, kteří dostávali 500 a 1000 mg/kg/den během prvních 4 dnů terapie. Léčba fosfomycinem neměla žádné nežádoucí účinky na spermatogenezi nebo reprodukční výkon u samců potkanů ​​nebo na oogenezi, pravidelnost estrálního cyklu, plodnost nebo gestaci u samic potkanů.

Mutagenita. Standardní Amesův test in vitro byla provedena s použitím fosfomycinu v systému Salmonella typhimurium (kmeny TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 a TA 1538). Výsledky testů ukázaly, že fosfomycin nezpůsobuje zvýšení počtu reverzí u kmenů. Salmonella. Navíc v testu reverze bakteriální mutace in vitro Fosfomycin nevykazoval žádné známky mutagenity. V testech in vitro za použití kultivovaných lidských lymfocytů, buněk V79 čínského křečka a mikronukleárního testu in vivo U myší nebyla pozorována žádná genotoxicita.

Karcinogenita. Dlouhodobé studie karcinogenity na hlodavcích nebyly provedeny, protože Fosfomycin je určen k jednorázovému použití u lidí.

Indikace pro použití

Akutní nekomplikované infekce dolních močových cest (akutní cystitida) u žen ve věku 18 let a starších způsobené patogeny citlivými na fosfomycin Escherichia coli, Enterococcus faecalis. Fosfomycin není indikován k léčbě pyelonefritidy nebo perinefrického abscesu.